Die Geschichte des Westens der USA war Anfang und Mitte des 19. Jahrhunderts in weiten Teilen geprägt von der Suche nach Gold, Silber und anderen Bodenschätzen. Das Gebiet rund um die heutige Stadt Denver bildete dabei keine Ausnahme, jedoch blieben die Versuche, hier in der Region reich zu werden, zumeist ohne Erfolg. Dementsprechend blieb die Gegend lange Zeit nur dünn besiedelt, bis im Juli 1858 in einer Bachmündung, die heute auf dem Stadtgebiet des Vororts Englewood liegt, tatsächlich Gold gefunden wurde. Dies war der Startschuss für einen großen Goldrausch, der innerhalb kurzer Zeit mehr als 100.000 Menschen in die Region brachte und zur Gründung von Städten führte, darunter auch die heutigen Orte Boulder und Denver.

Einer der hastig gegründeten Orte war St. Charles am Ufer des South Platte Rivers; die Ansiedlung war jedoch im November 1858 so gut wie verlassen, weil die Goldsucher, die sich hier niedergelassen hatten, über den Winter in ihre Heimatorte zurückgekehrt waren. Diese Gelegenheit nutzte ein Landspekulant aus Kansas, William Larimer. Er bestach die wenigen Wachtposten in St. Charles und ließ sich den Claim an den Land übertragen. Er benannte die Siedlung nach dem Territorialgouverneur James W. Denver und begann, seinen neuen Besitz zu vermarkten und neue Siedler anzulocken. Diese mussten jedoch schnell erkennen, dass der Fluss nur wenig Gold hergab. Da ein paar Meilen entfernt aber neue Vorkommen gefunden worden waren und Denver sich inzwischen zu einem größeren Ort entwickelt hatte, blieb dem Ort das Schicksal vieler anderer Ortsgründungen dieser Zeit erspart. Statt zur Ghost Town zu werden, wandelte sich Denver zum Handels- und Transportzentrum. Bald siedelten sich neue Geschäfte und Handelsposten hier an.

Zu jener Zeit war die Gegend rund um Denver noch ein weitgehend unbeachteter Teil des Kansas-Territoriums. Als Kansas 1861 zum Bundesstaat der USA wurde, geschah dies inmitten anhaltender politischer Spannungen um die Sklavenfrage und die Positionierung von Kansas in dieser Frage. Über diese Auseinandersetzungen erfolgte die Anerkennung überhastet und Teile des ehemaligen Territoriums blieben außen vor. Denver und seine Umgebung blieben so zunächst als unorganisiertes Gebiet zurück. 1861 entstand das Territorium Colorado, vier Jahre später wurde Denver zur Hauptstadt des Territoriums ernannt. Trotz der neu gewonnenen Bedeutung stagnierte die Stadt zu Beginn. Einige der Einwohner kämpften im Bürgerkrieg auf Seite der Nordstaaten, einige andere zogen fort, weil die Goldvorkommen zur Neige gingen. Überflutungen, Großfeuer und einige andere Ereignisse beeinträchtigten die Stadtentwicklung zusätzlich, dennoch behauptete sich der Ort. Um 1870 lebten mehr als 4500 Menschen in Denver. Etwa zur selben Zeit erreichte die erste Eisenbahnverbindung die Stadt, weitere folgten kurz darauf. Denver profitierte von dem nun regelmäßigen Zustrom an Waren und Menschen und schon 1880 war die Einwohnerzahl auf über 35.000 gestiegen, 1890 wurde die Marke von 100.000 überschritten. Zugleich wurden Stadt und Region wirtschaftlich stärker.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts, während Denvers Bevölkerung auf mehr als eine Viertelmillion wuchs, entwickelte sich Denver zu einer der bedeutendsten Städte des Westens, richtete wichtige Veranstaltungen aus und wurde zu einem landesweit bedeutenden Ort für den Handel mit Vieh und landwirtschaftlichen Produkten. Diese Wirtschaftszweige sind für die Region nach wie vor bedeutsam.
Nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs wandelte sich das Stadtbild zunehmend. Wie auch in vielen anderen amerikanischen Großstädten begann in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts ein Wegzug großer Teile der Bevölkerung in die Vororte, Denvers Bedeutung wurde dadurch aber nicht beeinflusst. Zugleich sorgten viele neu errichtete Gebäude – und der Abriss älterer Bauwerke aus früheren Zeiten – dafür, dass sich das Stadtbild in dieser Zeit nachhaltig veränderte.