Der Fund uralter Pfeilspitzen aus der Altsteinzeit hat Archäologen errechnen lassen, dass wahrscheinlich bereits um 16.000 v. Chr. einige Gruppen der amerikanischen Urbevölkerung den Südwesten zumindest durchstreift haben. Damals herrschte in dieser Region noch ein anderes Klima, das es den Menschen möglich machte, hier Jagd auf große Säugetiere wie Mammuts zu machen. Nach dem Ende der Eiszeit begann sich das Bild der Gegend zu wandeln und nach und nach entstanden, bis etwa 2000 v. Chr., die Landschaften, die man noch heute hier vorfindet. Es wird jedoch angenommen, dass den ursprünglich aus Alaska gekommenen Menschen die Adaption an die veränderten Bedingungen nicht gelang, wären nicht von anderen Kulturen aus dem mexikanischen Raum die Techniken gekommen, wie man dem Wüstenboden Nahrung abgewinnen konnte. Wohl bereits ab etwa 3500 v. Chr. soll es erste landwirtschaftliche Bemühungen und den Anbau von Mais gegeben haben.

Die Expedition des spanischen Eroberers Francisco Vásquez de Coronado, der eigentlich auf der Suche nach den sagenhaften sieben Städten aus Gold war, brachte im Jahr 1526 den wohl ersten Europäer in das Gebiet des heutigen Arizona. Er berichtete unter anderem von gewaltigen Vorkommen von Bodenschätzen, vor allem Kupfer, was zahlreiche weitere Entdecker und Minenarbeiter in die Gegend lockte. Bald schon fand ein reger Austausch zwischen Ureinwohnern und neuen Siedlern statt, wobei allerdings auch Krankheiten übertragen wurden, gegen die die Indianervölker keine Abwehrkräfte hatten.

Franziskaner und Jesuiten begannen nach einiger Zeit damit, Missionsstationen zu errichten. Der Priester Eusebio Kino, von der katholischen Kirche zur Missionierung der Ureinwohner entsandt, errichtete vor allem im Süden Arizonas, zum Beispiel in Tucson, vergleichsweise erfolgreiche Kirchen. Mit den Kirchenleuten kamen mehrere spanische und baskische Siedler in die Region, unter ihnen Bernardo de Urrea, in der Nähe dessen Lands im Jahr 1736 Silber gefunden wurde. De Urreas Ranch hieß “Arizona”, abgeleitet aus den baskischen Wörtern für “gute Eiche” und bald wurde mit dem Namen der Silberfundstätte das gesamte Gebiet bezeichnet. Der Fund lockte zahlreiche Neuankömmlinge an und einige von ihnen wurden von den tatsächlich vorhandenen, großen Vorkommen bald reich. Bald schon wandelte sich jedoch die Situation zwischen Spaniern und Ureinwohnern, es kam zu mehreren Zwischenfällen, zum Beispiel der Ermordung zweier Jesuitenpriester im Jahr 1751 durch Angehörige des Volkes der O’odham, so dass die Siedler 1752 bei Tubac ein Garnisonsgebäude errichteten, die erste feste spanische Siedlung in Arizona.
Als Ende des 18. Jahrhunderts die wirtschaftliche und politische Macht des spanischen Königshauses immer mehr nachließ und der Thron schließlich sogar an einen Verwandten des französischen Königs Louis XIV. ging, traten zahlreiche Reformen in Kraft, die sich auch auf die Aktivitäten Spaniens in der neuen Welt auswirkten. Diese standen nun direkter unter dem Einfluss der spanischen Krone im Gegensatz zur vorherigen Verwaltung durch den Stellvertreter in Mexiko. Vor allem aber wurden 1765 im Zuge der Reformen die Jesuiten entmachtet; bisher von ihnen betriebene Missionen kamen zu den Franziskanern. Das hatte Auswirkungen auf das Zusammenleben mit den Ureinwohnern, zu denen die Jesuiten einen deutlich besseren Zugang gefunden hatten. Insbesondere mit den Apachen kam es immer wieder zu Zusammenstössen. In den 1780er Jahren gewann Juan Bautista de Anza, der Gouverneur von New Mexico, die Unterstützung anderer Indianervölker, zum Beispiel der Navajo, gegen die Apachen. Er etablierte zudem ein Friedensprogramm, das den Apachen, die die Waffen niederlegten, Vorteile versprach und war damit sehr erfolgreich. Bis um 1800 war die Zahl der Apachen, die das Angebot annahmen, stetig gestiegen.

Nach dem Ende des zehnjährigen Unabhängigkeitskriegs erlangte Mexiko 1821 seine Unabhängigkeit von Spanien. Der Krieg hatte der Infrastruktur des Landes erheblich zugesetzt und es beinahe bankrott zurückgelassen. Entsprechend fehlten die Mittel, um die zerstörten Strukturen wieder aufzubauen oder die Missionen und Friedensprogramme weiter zu unterstützen. Die Angriffe der Apachen auf die Siedler nahmen in der Folge wieder zu, die Unruhe unter den Menschen stieg. 1824 wich Mexiko von der Zentralverwaltung ab und überließ die Zuständigkeiten für viele Dinge einzelnen Bundesstaaten. Das Militär, das die Menschen gegen die Angriffe der Apachen schützen sollte, wurde dadurch weiter geschwächt. In den 1830ern und 1840ern steigerte sich die Spirale aus Gewalt und Gegengewalt immer weiter. 1846 erklärten die USA Mexiko den Krieg als Reaktion auf einen mexikanischen Angriff auf amerikanische Truppen. Dem vorausgegangen waren mehrere Versuche der USA, Teile Mexikos zu kaufen. Zudem glaubten viele Amerikaner, es sei ihre “offensichtliche Bestimmung” (manifest destiny), den gesamten Kontinent in Besitz zu nehmen. Mit dem Friedensvertrag von Guadalupe-Hidalgo wurde der Krieg 1848 beendet und die USA erhielten – neben California, Texas und New Mexico – den Teil des heutigen Arizona, der nördlich des Gila Rivers liegt. Nur ein Jahr später machte die Kunde von den Goldfunden in Kalifornien die Runde und viele, die zuvor in Arizona gesiedelt hatten, zogen nun auf der Suche nach Gold weiter nach Westen während viele Tausend Menschen aus dem Osten der USA durch das Gebiet zogen, von denen einige blieben und für einen sprunghaften Anstieg der Bevölkerungszahl sorgten. Im Jahr 1853 kauften die USA im Gadsden Purchase weiteres Land von Mexiko. Dieses Land wurde später zum großen Teil der Süden des Bundesstaats Arizona rund um Tucson, zunächst aber kam das Land zum New Mexico- Territorium.

Während des Bürgerkriegs, im März 1861, erklärten sich Teile des südlichen Arizona zum Konföderierten Territorium von Arizona und schlugen sich auf die Seite der Südstaaten. Schon im März 1862 aber eroberten Unionstruppen die Region zurück. Im April desselben Jahres kam es zur Schlacht von Picacho Pass, bei der einige Posten der Konföderation eine Einheit der Union schlagen konnten (die Schlacht wird alljährlich am Schauplatz nachgestellt). Der Kampf gegen die Südstaaten führte dazu, dass viele Militärposten in Arizona vernachlässigt wurden und so kam es erneut zu mehreren Angriffen von Indianern auf die Siedler. Erst 1886, mit der Vertreibung der Indianer in Reservate, endeten diese.

Zwischenzeitlich war auch in Arizona Gold gefunden worden und zusammen mit dem Erlass des Desert Land Act von 1877, der jedem neuen Siedler ein großes Stück Land für äußerst günstige Preise zugestand, sorgte dies für ein starkes Wachstum der Bevölkerung. 1912 wurde der Bundesstaat Arizona geformt.
Die Bedürfnisse der Kriegsmaschinerie sorgten sowohl während des Ersten als auch während des Zweiten Weltkriegs für wirtschaftlichen Aufschwung in Arizona, wo viele der benötigten Rohstoffe abgebaut und Bodenschätze gefördert wurden. 1941 wurde bei Phoenix die Schule für Kampfpiloten errichtet, eine weitere entstand in Tucson. Zusätzlich eröffneten mehrere Militärstützpunkte in dem Bundesstaat, zudem wurden an mehreren Orten Flugzeuge gebaut. Nach dem Krieg folgten bald Technologiefirmen.

In der jüngeren Vergangenheit machte Arizona vor allem durch seine Politiker auf sich aufmerksam. Der republikanische Senator Barry Goldwater trat als Kandidat für die Präsidentschaftswahl 1964 an, verlor aber alle Chancen gegen seinen demokratischen Widersacher Lyndon B. Johnson, als der Amtsinhaber John F. Kennedy ermordet wurde. 1988 wurde der amtierende Gouverneur Evan Mecham seines Amtes enthoben, als er der Veruntreuung öffentlicher Gelder überführt wurde. Um die Jahrtausendwende begannen dann die Schwierigkeiten mit illegaler Einwanderung aus Mexiko zu eskalieren; 2005 erklärten die Gouverneure von Arizona und New Mexico den Notstand entlang der Grenze, weil aus ihrer Sicht in Washington zu wenig gegen Gewalt, Drogenschmuggel und illegale Einwanderung getan wurde. Das Thema ist nach wie vor eines der wichtigsten in der Politik Arizonas und seiner Nachbarstaaten.