Die Spuren menschlicher Besiedelung auf dem Gebiet des heutigen Louisiana reichen weit zurück. Archäologische Funde zeigen, dass schon rund 3400 Jahre v.Chr. antike Kulturen in dieser Region zuhause waren und auch aus den folgenden Jahrhunderten lassen sich viele Nachweise menschlichen Lebens finden. Von etwa 700 v. Chr. bis zum Jahr 200 lässt sich die Anwesenheit von Kulturen nachweisen, die erstmals mit Keramik arbeiteten und in der folgenden Periode bildeten die hier lebenden Ureinwohner kleine Dörfer, begannen mit Landwirtschaft und betrieben Handel mit Nachbarvölkern. Viele Namen von Orten im heutigen Louisiana lassen sich auf die Sprache dieser Ureinwohner zurückführen.

Der erste Besuch durch Europäer erfolgte im Jahr 1528 in Form einer spanischen Expedition unter Panfilo de Narvaez, der jedoch nur die Mündung des Mississippi erkundete. Hernando de Soto folgte mit seiner Entdeckergruppe 14 Jahre später; er konzentrierte sich zunächst auf den nordwestlichen Teil des heutigen Bundesstaats, bevor er dem Flussverlauf in Richtung Süden folgte. Auf diesem Weg stieß die Gruppe immer wieder auf Indianer, die ihnen feindselig gestimmt waren und sie mit Waffengewalt bekämpften. Es waren vermutlich nicht zuletzt diese Erfahrungen, die dafür sorgten, dass der nächste Erkundungsversuch der Europäer mehr als 100 Jahre auf sich warten ließ.

Ende des 17. Jahrhunderts waren es dann die Franzosen, nicht die Spanier, die die Erkundung der Gegend vorantrieben. Robert Cavelier de la Salle, der zuvor unter anderem an den Great Lakes unterwegs gewesen war, benannte die Region 1682 nach dem französischen König Louis XIV. Mit der Gründung von Fort Maurepas als erste feste Siedlung an einer Stelle im heutigen Bundesstaat Mississippi beanspruchten die Franzosen alles Land zu beiden Seiten des Flusses bis hinauf nach Canada. Louisiana wurde das Zentrum der französischen Kolonialisierung, von hier aus starteten sie weitere Unternehmungen rund um den Mississippi.
New Orleans wurde 1722 zum Sitz der Administration der aufblühenden Kolonie, doch nach französischen Niederlagen im Siebenjährigen Krieg reduzierte sich das von Paris aus regierte Gebiet beträchtlich. Die Ländereien östlich des Mississippi fielen an Großbritannien und der Großteil Louisianas fiel an Spanien. Die kleine verbliebene französischsprachige Gemeinde rund um New Orleans erhielt jedoch weiter Zuwachs, als von den Briten vertriebene Franzosen aus dem Nordosten des Landes eintrafen. Die Nachfahren dieser Zuwanderer wurden als “Cajuns” bezeichnet. Zugleich kamen immer mehr schwarze Sklaven ins Land, zum größten Teil direkt mit Schiffen aus Afrika. Die reine Zahl dieser Sklaven, die vermutlich höher war als die der europäischstämmigen Einwohner, sorgte dafür, dass deren Kultur in Louisiana Fuß fasste. Im Jahr 1800 erwarb Napoleon Bonaparte Louisiana von den Spaniern zurück, weil er eigentlich große Expansionspläne für seine Kolonie hatte – so wollte er unter anderem Haiti zurück erobern. Diese Pläne scheiterten jedoch und nur drei Jahre später verkaufte Napoleon seine Ländereien an die USA und zog sich aus der Karibik zurück. Viele Haitianer flüchteten daraufhin nach Louisiana, das 1812 zu einem Bundesstaat der USA wurde.

New Orleans und der junge Bundesstaat erlebten in diesem Zeitraum einen wirtschaftlichen Aufschwung, der sowohl auf erfolgreicher Plantagenwirtschaft beruhte als auch auf New Orleans’ Funktion als Transportknotenpunkt für den Im- und Export von Waren. Zwar hatten sich in Louisiana die Rassen deutlich mehr als andernorts im Süden miteinander vermischt, dennoch beschloss der Bundesstaat den Austritt aus der Union zusammen mit anderen Südstaaten. Die Truppen des Nordens stießen während des Bürgerkriegs im Gebiet Louisianas jedoch auf wenig Widerstand, nahmen New Orleans im April 1862 ein und führten den Bundesstaat de facto wieder zurück in die Union. Nach dem Krieg erhielten die ehemaligen Sklaven vor dem Gesetz dieselben Bürgerrechte wie Weiße, doch auch in Louisiana gab es erhebliche Widerstände gegen diesen Gleichheitsvorsatz und tatsächlich wurden schwarze Bürger, obwohl sie fast die Hälfte der Gesamtbevölkerung Louisianas ausmachten, auch hier weiterhin benachteiligt. Mitte des 20. Jahrhunderts wurde so auch Louisiana, ebenso wie alle anderen Südstaaten, zum Schauplatz der Bürgerrechtsbewegung, obwohl auch von hier aus zahlreiche Schwarze im Zuge der “Great Migration” in den Norden des Landes abgewandert waren, wo sie sich bessere Chancen versprachen.

Im Jahr 2005 erschütterten der Hurrikan Katrina und seine schwerwiegenden Folgen den Bundesstaat. Vor allem New Orleans, dessen Schutzdämme dem Druck des Wassers nicht mehr standhalten konnten, litt unter der Naturkatastrophe. Viele Menschen starben, zehntausende verließen die Stadt nach der Zwangsevakuierung und kehrten niemals zurück. Die Einwohnerzahl Louisianas, die seit der ersten Zählung im Jahr 1810 kontinuierlich steigt, erreichte 2010 trotzdem erstmals die Marke von 4,5 Millionen.