Die Geschichte menschlicher Besiedelung des heutigen Oregon lässt sich mindestens 13000 Jahre zurück verfolgen, so alt sind die archäologischen Funde, die im Süden des Bundesstaats gemacht wurden. Immerhin bis ins 16. Jahrhundert datieren lässt sich die Anwesenheit von indianischen Kulturen, beispielsweise der Nez Perce oder der Chinook. Aus den Überlieferungen von Ureinwohnern weiß man auch, dass bereits um 1565 spanische Schiffe, von Südostasien aus kommend, an der Küste Oregons Station machten. Dennoch dauerte es bis in die 1770er Jahre, bis das Gebiet von Expeditionen besucht wurde, zunächst von der spanischen Krone finanziert, dann auch im Auftrag des britischen Königshauses. George Vancouver, ein britischer Expeditionsleiter, befuhr 1792 den Columbia River.

An der Mündung des Flusses bezogen dann die Teilnehmer der Expedition von Lewis und Clark 1805 ihr Winterquartier, die den pazifischen Nordwesten der USA im Auftrag von Thomas Jefferson erkundeten und kartographierten.

Die Berichte dieser und folgender Expeditionen brachten Pelzjäger nach Oregon, die erste Forts errichteten, ab 1833 folgten christliche Missionare. Das Territorium wurde ab 1818 von Briten und Amerikanern gemeinsam verwaltet, bis Großbritannien 1846 im Oregon-Abkommen das Land an die USA abtrat. Bereits ab 1841 hatten Pelzhändler und Kirchengesandte gemeinsam einen Vorläufer einer Verwaltungseinheit geschaffen, in der Aufgaben an einzelne Personen verteilt wurden. In den folgenden Jahren trafen immer mehr Siedler aus dem Osten des Landes über den Oregon Trail in der Region ein, mit der Zwangs-Umsiedelung der Indianervölker und der vereinfachten Verteilung des verfügbaren Lands durch neue Gesetze stieg die Zahl der Neuankömmlinge ab 1850 noch deutlich an. Durch den Bau von Eisenbahnlinien in den 1880er Jahren wurde der Zuzug nach Oregon dann noch weiter erleichtert, während die Handelswaren von hier, beispielsweise Getreide und Holz, einen deutlich leichteren Zugang zu den Absatzmärkten im Mittleren Westen und an der Ostküste hatten. Eine kleinere Zahl Soldaten aus Oregon wurden während des amerikanischen Bürgerkriegs eingezogen, um auf Seiten der Regierungstruppen zu kämpfen.

Mit dem Bau eines Staudamms am Columbia River 1937 wurden die Weichen für eine Industrialisierung Oregons gestellt, mit der allerdings die Trennung der hier lebenden Menschen in Gruppen wie arm und reich, in Oregon geborene und zugezogene, aber auch Schwarze und Weiße, noch weiter vorangetrieben wurde. Oregon ist traditionell ein Staat, dessen Einwohner sehr unterschiedliche Gesinnungen und Interessen haben und in dem auch politische Ideen abseits des Mainstream einen Boden finden. Bei Wahlen und Abstimmungen im Bundesstaat ist daher bis heute das gesamte politische Spektrum von links bis rechts in deutlich weiterem Ausmass als in anderen Regionen des Landes vorzufinden.