Als eine spanische Expedition im Jahr 1769 erstmals in die Region des heutigen San Francisco kam, da hatten vor ihnen schon einige andere Entdecker, unter anderem Sir Francis Drake, die Gelegenheit verpasst, die Bucht zu erschließen. Der typische Nebel und die schwierig zu navigierenden Gewässer hatten sie veranlasst, die Bay außer Acht zu lassen. Die spanische Mission San Francisco de Asis wurde dann 1776 gegründet. Auch französische, britische und russische Delegationen besuchten die Gegend; die Russen etablierten eine Kolonie von Alaska entlang der Pazifikküste bis ins Central Valley, die Missionsstation und ihre Umgebung blieb jedoch in spanischer Hand, bis sie 1821 mit dem Rest Kaliforniens zu Mexiko kam.

Es war dann ein Engländer namens William Richardson, der 1835 das Gebiet der Missionsstation erweiterte, indem er sein Haus außerhalb der bestehenden Grenzen errichtete. Rund herum legte er ein Straßennetz an und begann, andere Siedler für seine Ansiedlung zu gewinnen, die er Yerba Buena nannte. An dieser Stelle befindet sich heute der Portsmouth Square in Chinatown.

In der Zwischenzeit hatte sich einiges getan. Während des Kriegs mit Mexiko wurde Yerba Buena 1846 von den Amerikanern erobert und 1847 in San Francisco umbenannt. Ein Jahr später kam Kalifornien offiziell zu den USA und 1849 sorgten Goldfunde für den so genannten Gold Rush und einen starken Zuzug neuer Siedler. Innerhalb von knapp zwei Jahren wuchs die Stadt von 1000 auf 25.000 Einwohner. 1850 wurde California zu einem Bundesstaat und San Francisco erhielt die Stadtrechte. Bis zum Jahr 1920 sollte sie die größte Stadt der USA westlich des Mississippi bleiben.

Die rasante Entwicklung der Stadt brachte ihre Probleme mit sich. Schon mit dem Goldrausch waren die ersten chinesischen Immigranten in die Stadt gekommen, die die harte Arbeit in den Minen erledigten und später die Arbeiter stellten, die die Fertigstellung der transkontinentalen Eisenbahn erledigten. Die Chinesen sahen sich jedoch immer wieder gewalttätigen Übergriffen selbst ernannter Ordnungshüter gegenüber, die in Zeiten großer Unordnung in Folge des explosionsartigen Wachstums die Strassen beherrschten. Ebenso ungeordnet waren die öffentliche Infrastruktur und Versorgung. Einer Cholera-Epidemie 1855 fielen viele Einwohner zum Opfer.

Mit dem Amtsantritt von Bürgermeister James D. Phelan 1896 änderte sich das Stadtbild. Phelan verfolgte seine Idee, ein Paris des Westens zu schaffen und sorgte für Verschönerungsmaßnahmen, den Bau von Schulen, Parks, Krankenhäusern und die Anlage eines Entwässerungssystems. Der Ausbruch der Pest im Jahr 1900 führte dazu, dass Beerdigungen innerhalb der Stadtgrenzen verboten wurden und die Toten statt dessen in das damals nahezu unbewohnte Gebiet des Ortes Colma gebracht und dort beerdigt wurden. Diese Praxis wurde fast das gesamte 20. Jahrhundert aufrecht erhalten, so dass es heute etwa 1,5 Millionen Gräber und etwa 1500 Einwohner in Colma gibt.

Das schwere Erdbeben von 1906 brachte eine Zäsur in der Entwicklung San Franciscos, das damals bereits mehr als 300.000 Einwohner zählte. Etwa 3000 Menschen starben bei dem Beben und geschätzte 80% der Stadt wurden zerstört. Viele Menschen verließen San Francisco daraufhin und siedelten sich in anderen Orten an. Der Wiederaufbau begann sofort, wobei die ursprüngliche Anlage der Stadt weitestgehend wiederhergestellt wurde. Mit der Panama-Pacific Exposition im Jahr 1915, einer Art Weltausstellung, präsentierte sich das neu errichtete San Francisco der Welt. Das Wachstum der umliegenden Gemeinden und die daraus entstandene Notwendigkeit der Schaffung von Verkehrswegen führte zum Bau der San Francisco-Oakland Bay Bridge 1936 und der Golden Gate Bridge 1937.

Nach dem Zweiten Weltkrieg, als viele hierher kommandierte Soldaten in San Francisco blieben und die Stadt einen erneuten kräftigen Zuwachs an Einwohnern verzeichnete, setzte eine umfangreiche Umgestaltung des Stadtbilds unter Bürgermeister George Christopher ein. Alte, häufig von unteren Einkommensklassen bewohnte Stadtteile und Straßenzüge wurden teilweise komplett abgerissen, die Bewohner siedelten an anderer Stelle oder im Umland. Trotz der so in einigen Bereichen deutlich bürgerlicheren Einwohnerschaft bot San Francisco den Raum für die Entstehung der Hippie-Bewegung in den 60ern. Die Gegenkultur, die den Summer of Love 1967 hervorbrachte, hatte ihr Zentrum im Stadtteil Haight-Ashbury. In den 70ern entwickelte sich die Stadt dann zum Zentrum der Homosexuellen-Szene, während die 80er Jahre von einem Bauboom und dem Entstehen von Wolkenkratzern mit Büros und Wohnungen geprägt waren. Zur gleichen Zeit stieg die Zahl der Obdachlosen in San Francisco immer weiter; ein Problem, das noch heute eine wichtige Rolle im Stadtleben spielt. Von 1950 bis 1980 sank die Einwohnerzahl erstmals in der Geschichte der Stadt, seit 1990 steigt sie aber kontinuierlich wieder an, allerdings nicht in gleichem Masse wie im benachbarten San Jose.

1989 erschütterte erneut ein schweres Erdbeben die Region, dem auf Grund glücklicher Umstände aber nur 67 Menschen zum Opfer fielen. Nach dem Platzen der so genannten Dot Com-Blase zu Beginn des 21. Jahrhunderts stützt sich die Wirtschaft San Franciscos mehr denn je auf den Tourismus. Die Attraktivität der Stadt ist ungebrochen und drückt sich unter anderem mit dem Bau neuer, hoher Gebäude im Stadtzentrum aus.